日前，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）公布了 2025 年會研究摘要，來自中國的創(chuàng)新藥超過 200 款，涵蓋ADC、雙抗/多抗、小分子等多種藥物形式，新靶點也大量涌現(xiàn)。在眾多新靶點中，消化道治療疾病的CDH17 靶點最為熱門，僅ADC領域相關研究就多達 11 項，華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、樂普生物等 10 余家藥企紛紛入局，去年 11 月遞表港交所的創(chuàng)新藥企維立志博更是TCE+ADC雙賽道布局。CDH17 為何如此火爆？時間回撥到 2022 年 3 月，《Nature Cancer》上發(fā)表的一項研究初次證實CDH17 可作為胃腸道癌及神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病的CAR-T治療理想靶點，并通過體外模型驗證其治療疾病殺傷特異性，讓CDH17 迅速成為業(yè)內(nèi)寵兒。
CDH17 是一種非經(jīng)典的鈣粘蛋白，在胚胎發(fā)育過程中主要在胎兒肝臟及胃腸道中表達，因此得名。CDH17 在肝癌、胃癌、胰腺導管癌、結直腸癌等多種胃腸道治療疾病以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、中腸和后腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病中過度表達，且在成人正常組織中的表達限制于小腸和結腸上皮細胞粘膜層與細胞間的緊密連接處，不易被血液循環(huán)系統(tǒng)觸及，因此，CDH17 被視為潛在的治療疾病治療靶點，尤其在胃腸道癌癥和神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病的免疫治療中備受關注。
從“小眾”到“明星”：CDH17解鎖ADC、雙抗等多種療法
盡管實體瘤是所有癌癥中數(shù)量最多的，CAR-T療法在血液治療疾病中取得的巨大成功仍然由于抗原特異性/異質(zhì)性、細胞遷移不良、治療疾病微環(huán)境免疫抑制等種種限制無法在實體瘤治療中擴展。且因其制造過程復雜、高度個性化且耗時，治療費用也非常高昂，限制了藥物的可及性，從而阻礙了它的商業(yè)成功。例如，Kymriah的單次輸注費用為475， 000 美元，Yescarta則為373， 000 美元，且不包括住院治療副作用的費用，對患者個人和醫(yī)療系統(tǒng)都是沉重的財務負擔。因此，各大藥企紛紛轉向療效優(yōu)越的“平替”，解鎖CDH17 靶點的ADC、雙抗、三抗等多種療法。
2025 年 1 月初，百奧賽圖宣布將一款治療結直腸癌的新型ADC候選藥物SOT109 授權給Sotio，彼時靶點尚未公開。同年 3 月的World ADC London大會上終于揭開了SOT109 的廬山真面目——CDH17 ADC，有效載荷是exatecan，DAR值為4。目前處于臨床階段的CDH17 ADC包括普眾發(fā)現(xiàn)的AMT-676、瀚森的HS-20110、宜聯(lián)的YL217 等。此外，還有眾多處于臨床前階段的CDH17 ADC，包括邁威生物的7MW4911、康諾亞的CM518、禮新醫(yī)藥的LM- 002 等。
以TCE技術見長的維立志博也沒有放過CDH17 ADC這片藍海。在2025 AACR年會摘要中，維立志博披露了其利用自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權的Linker-payload技術平臺開發(fā)的新型靶向CDH17 的ADC藥物LBL-054-ADC。據(jù)報道，LBL-054-ADC的抗體部分在自主開發(fā)IgG1 抗體的基礎上進一步改造，具有高特異性，能夠高結合CDH17 抗原并快速內(nèi)吞，同時去除了Fc功能來減少免疫毒性，并通過抗體工程改造準確控制藥物抗體比值（DAR）為6，而非經(jīng)典的DAR 8，以平衡有效性和安全性。payload選用了經(jīng)臨床驗證的拓撲異構酶抑制劑類的小分子毒素，具有較高的活性、細胞透膜性、抗耐藥性，使LBL-054-ADC有較好的旁觀者效應，對一些耐藥細胞系的動物模型也有很好的藥效。而自主開發(fā)的Linker由穩(wěn)定的偶聯(lián)子、可裂解肽、親水spacer組成，避免了ADC的可逆Michael加成反應，同時確保LBL-054-ADC有優(yōu)秀的理化性質(zhì)和藥代性質(zhì)，能在外周循環(huán)中保持很好的穩(wěn)定性，在治療疾病部位快速釋放payload。臨床前研究表明，LBL-054-ADC在血漿中穩(wěn)定性高，在體內(nèi)模型中展現(xiàn)出強大的有效性和良好的安全性。
而維立志博發(fā)表的另一篇摘要中公布了一款靶向CDH17 和CD3 的雙特異性T細胞銜接抗體LBL-054-CD3。摘要顯示，LBL-054-CD3 對CDH17 具有高親和力的同時不與其他CDH家族成員發(fā)生交叉反應。這一點已被體外實驗數(shù)據(jù)證實，LBL-054-CD3 介導的治療疾病細胞殺傷依賴于CDH17 表達水平，同時對CDH17 陰性細胞無細胞毒性作用。在體外和體內(nèi)實驗中，LBL-054-CD3 均展現(xiàn)出顯著的抗治療疾病活性。
這是繼全球臨床進度領先的GPRC5DxCD3 TCE（LBL-034）、全球首創(chuàng)CD19xBCMAxCD3 三特異性TCE（LBL-051）、全球第二款進入臨床階段的MUC16xCD3（LBL-033）、LILRB4xCD3（LBL-043）后，維立志博披露的第 5 個TCE產(chǎn)品。據(jù)悉，LBL-054-CD3 同樣是應用維立志博自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權的技術平臺LeadsBody?開發(fā)，該平臺通過對TCE分子設計進行多樣化修改，可精細調(diào)節(jié)TCE對CD3 及治療疾病相關抗原的親和力，從而在控制細胞因子釋放及降低T細胞衰竭的同時有效激活T細胞。通過LeadsBody?平臺量身定制的分子定位及空間排列能優(yōu)化療效與安全性之間的平衡，減少與毒性相關的治療中斷，延長治療持續(xù)時間，提高患者的生活質(zhì)量。從維立志博TCE產(chǎn)品矩陣、開發(fā)效率以及部分TCE產(chǎn)品已有的臨床數(shù)據(jù)，似乎可以期待一下LBL-054-CD3 進入臨床研究后的表現(xiàn)。
同質(zhì)化競爭激烈：首上市CDH17 靶點藥物花落誰家？
中國作為消化道治療疾病高發(fā)國家，CDH17 的大熱幾乎是毫無懸念的，甚至有報道稱其是下一個超越CLDN18. 2 的消化道治療疾病靶點。從同質(zhì)化角度，目前CDH17 靶點全球研發(fā)的首先梯隊為ADC和雙抗，誰將率先突破成為頭個上市的CDH17 靶點藥物尚是未知數(shù)。
CDH17 在ADC和雙抗領域競爭格局
*以上為不完全統(tǒng)計
從上表進展來看，CDH17 靶點藥物研發(fā)即將駛入快車道，領先者已進入臨床I期，緊隨者則著力依托獨特的技術平臺、差異化分子、藥物形式的布局選擇以及臨床研發(fā)策略，致力于彎道超車。例如，維立志博的TCE技術，差異化特色清晰，ADC管線雖然起步晚，但推進速度快，雙抗與ADC的協(xié)同布局幾乎覆蓋了目前CDH17 靶點全場景，有望在CDH17 靶點爭奪戰(zhàn)中通過“有效率開發(fā)+組合拳戰(zhàn)略” 彎道突圍，在這片藍海中搶占一席之地。
圖 維立志博以IO為基礎的ADC和TCE布局
總結
作為實體瘤治療領域的新興靶點，CDH17 正以雙抗、三抗、ADC等多賽道并行的姿態(tài)掀起研發(fā)浪潮——從比首先代TRAILR2 激動劑效力提高近 1000 倍的TRAILR2/CDH17 雙抗，到眾多CDH17 ADC藥物的披露，多種技術路徑競速重塑實體瘤治療格局，同時也將CDH17 戰(zhàn)場推向?多維對抗時代?，未來 2 年，且看誰能用臨床數(shù)據(jù)講出最?硬核?的靶點故事。
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